2003年2月、トヨタグループ労使が中心となって運営するシンクタンク「中部産業・労働政策研究会」に主任研究員として出向。
同年3月24日にトヨタ自動車出身の伊藤英成衆議院議員が引退を表明すると、4月10日、全トヨタ労連は後継候補として古本を擁立すると発表した。
同年11月、第43回衆議院議員総選挙に民主党公認で愛知11区から立候補。
同区からは古本以外に日本共産党公認候補しか出馬しなかったため、旧民社党系の全日本自動車産業労働組合総連合会（自動車総連）やトヨタ労組の総力的な支援を受ける古本が89.6%の得票率で、新人候補ながら圧勝した。
2005年の第44回衆議院議員総選挙では、小泉旋風の中、自民党新人の土井真樹を約27,000票差で下して再選（土井は比例復活）。
2009年の第45回衆議院議員総選挙では、土井に比例復活を許さない前回以上の票差をつけて3選。
同年、鳩山由紀夫内閣で財務大臣政務官に任命され、菅直人内閣まで務める。
2011年9月、民主党組織委員長、税制調査会事務局長、東日本大震災対策本部副本部長に就任。
同年10月には民主党社会保障と税の一体改革調査会筆頭副会長に就任し、衆議院に設置された社会保障と税の一体改革に関する特別委員会では理事を務める。
2012年12月の第46回衆議院議員総選挙では、民主党に対する逆風の中、自民党新人の八木哲也を35,560票差で破り、4選（八木も比例復活）。選挙後、民主党副幹事長に就任。
2013年9月、民主党組織委員長に再び就任した。
2014年の第47回衆議院議員総選挙では、選挙戦序盤では一部メディアで苦戦が報じられ、自民党前職の八木哲也に前回よりも票差を縮められるも、29,331票差で八木を破り、愛知11区で5選。
2017年の第48回衆議院議員総選挙では希望の党公認で立候補し、6選。
2018年5月7日、民進党と希望の党の合流により結党された国民民主党に参加。 5月8日、国民民主党の税制調査会長に就任した。
同年、5月10日、衆院科学技術・イノベーション推進特別委員会委員長に選出された。
2020年9月1日、産業別労働組合の支援を受ける国民民主党の古本伸一郎（自動車総連）、濱口誠（同）、礒崎哲史（同）、川合孝典（UAゼンセン）、田村麻美（同）、矢田稚子（電機連合）、浅野哲（同）、小林正夫（電力総連）、浜野喜史（同）ら組織内国会議員9人は、立憲民主党と国民民主党が合流する新党に参加しないと決めた。
その後、古本は自動車総連の大会に出席し、「一呼吸おいて、いずれの党に属するのがより政策を実現できるかを見極めたい。暫時、無所属の道を選びたい」と語った。
そして....
“連合の中核”自民との対立避ける…全トヨタ労連が支援し愛知11区で6回連続当選の古本氏 衆院選出馬せず
10月14日 16:03
全トヨタ労連の支援を受け、愛知11区で6回連続当選している古本伸一郎さんが、衆院選に出馬しないことが関係者への取材で分かりました。
古本さんはトヨタ自動車出身で、「全トヨタ労連」の支援を受け、愛知11区でこれまで6回連続で当選し、民主党政権下では財務大臣政務官を務めました。
10月31日投開票の衆院選の出馬に向けて準備を進めていましたが、関係者への取材で、14日午前に開かれた全トヨタ労連の会合で、古本さんが出馬しないと伝えられたことが分かりました。
全トヨタ労連は、カーボンニュートラルに向けて超党派での対応が必要とし、選挙区内に自民党の候補予定者がいる中で、古本さんの出馬は組合の方針と矛盾することから、不出馬が決まったということです。
連合の中核をなす全トヨタ労連が自民党との対立を避けたことは、旧民主党系の強い愛知県内の他の選挙区にも今後波紋を拡げそうです。
古本さんは14日午後6時から記者会見し、不出馬について説明する予定です。
https://www.tokai-tv.com/tokainews/article_20211014_12604
